Nacque a Napoli il 26 ottobre del 1685.

Studiò dapprima con il padre, Alessandro, uno dei maestri dell’opera barocca italiana, e in seguito, a Venezia, con Francesco Gasparini.

Nel 1701 venne nominato organista e compositore della Cappella reale di Napoli. Il suo debutto teatrale risale al 1703 con l’opera “L’Ottavia restituita al trono”. Lasciata Napoli al seguito del padre, negli anni seguenti Domenico visse a Firenze, Roma e quindi a Venezia, dove completò gli studi e venne a contatto con Antonio Vivaldi e George Friedric Händel. Tra il 1709 e il 1714 fu nominato maestro di cappella della regina Maria Casimira di Polonia, a Roma; dal 1714 al 1719 ebbe analogo incarico in San Pietro. Nel 1720 entrò al servizio di Giovanni V del Portogallo, trasformando la propria attività da quella di compositore d’opera a quella di compositore di musica liturgica.

Da allora, tranne brevi periodi trascorsi ancora in Italia, Scarlatti si stabilì definitivamente in Spagna: nel 1729 seguì a Siviglia l’infanta del Portogallo Maria Barbara di Braganza, e qui rimase fino al 1733, anno del trasferimento della corte a Madrid. Nel 1738 pubblicò a Londra una raccolta, dal titolo “Esercizi per Gravicembalo”, contenente 30 delle sue 555 sonate che sono giunte ai giorni nostri. Si tratta delle sole opere di Scarlatti che furono pubblicate durante la sua vita.

Gli ultimi anni della sua vita sono molto poco documentati. Egli li trascorse probabilmente cadendo in progressiva miseria, a causa dei debiti di gioco.

Morì a Madrid il 23 luglio 1757